Ricordiamo a tutte le donne affette da LAM l’importanza della DONAZIONE di tessuti/materiali biologici per lo studio della Linfangioleiomiomatosi.
Anche in caso di pneumotorace o chilotorace drenato è possibile aiutare la ricerca!
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L’A.I.LAM – OdV dal 2007 finanzia la ricerca svolta nei laboratori di Farmacologia del Dipartimento di Scienze della Salute dell’Università degli Studi di Milano (Polo San Paolo).
Di seguito sono riportati brevemente i principali risultati ottenuti:
- Cellule primarie LAM sono state isolate da pazienti e caratterizzate. Con tali cellule, è stato possibile sviluppare modelli di LAM sia in vitro che in vivo
- Le cellule LAM dipendono dal fattore di crescita epidermico (EGF:epidermal growth factor). Sia in modelli in vivo che in modelli in vitro, il blocco del recettore dell’EGF con anticorpi monoclonali causa la morte delle cellule e normalizza l’attività cellulare
- L’assenza di tuberina nelle cellule LAM può essere causata da eventi epigenetici. Il trattamento con agenti demetilanti della cromatina (per esempio la 5-azacitidina) permette l’espressione di tuberina.
- Le cellule LAM hanno caratteristiche mesenchimali che sono correlate alla loro capacità metastatica
- La mancata espressione di tuberina nelle cellule LAM causa una maggiore espressione del recettore della prolattina che esercita un’attività stimolatoria sulla proliferazione. Il blocco del recettore della prolattina potrebbe essere un target farmacologico.
- MMP-2 e MMP-7, enzimi potenzialmente coinvolti nella distruzione cistica del polmone e nella migrazione delle cellule LAM, sono dipendenti dall’espressione di tuberina, dall’adesione cellulare e dall’attività migratoria delle cellule LAM. La rapamicina e l’anticorpo anti-EGFR sono più efficaci nel controllo della proliferazione e della sopravvivenza delle cellule LAM durante la loro motilità.
- MMP-2 e MMP-7 sembrano inoltre essere biomarcatori promettenti perché sono presenti nel siero di pazienti LAM. Tali proteine potrebbero aiutare a definire la severità e le fasi della malattia con una differenziazione tra LAM sporadica e LAM associata a TSC.
- Le cellule LAM sono senescenti, cioè si trovano in un particolare stato di arresto della proliferazione.
- Le cellule LAM senescenti hanno elevata capacità di comunicare con altre cellule del microambiente polmonare mediante fattori detti SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype), tra cui IL-8, inducendo senescenza nei fibroblasti polmonari non LAM.
- Nell’ambito dello studio dei fattori SASPinteso come il fenotipo pro-infiammatorio secretorio che le cellule istaurano quando vanno incontro a senescenza, è in corso la caratterizzazione dei fattori solubili e delle vescicole extracellulari rilasciate da cellule LAM. I risultati potrebbero permettere l’identificazione di nuovi biomarcatori per una diagnosi precoce e di nuove strategie terapeutiche.
LA RICERCA PER LA LINFANGIOLEIOMIOMATOSI (LAM)
A cura di: Dott.ssa Elena Lesma e Dott.ssa Clara Bernardelli
Negli ultimi anni la ricerca di base e la ricerca clinica nell’ambito della LAM hanno ottenuto notevoli risultati permettendo la comprensione di meccanismi specifici nello sviluppo e nell’evoluzione della malattia.
La scoperta del difetto genetico delle cellule LAM ha portato ad approvare, prima da parte dell’FDA e poi anche dall’AIFA, l’uso della rapamicina come trattamento della LAM.
Altre evidenze importanti hanno condotto all’identificazione del VEGF-D (vascular endothelial growth factor) come biomarcatore diagnostico e prognostico.
Nel 2012, in seguito alla pubblicazione di diversi studi su riviste scientifiche internazionali, la LAM è stata riclassificata come una malattia metastatica di basso grado (low-grade, destructive, metastasizing neoplasm). Infatti, le cellule LAM hanno caratteristiche metastatiche e sono in grado di migrare guidate da diversi stimoli (come i fattori di crescita e gli estrogeni) e sfruttando l’attività delle metalloproteasi (MMPs) per invadere i tessuti.
Infine, la LAM è caratterizzata dalla deregolazione di molti meccanismi che trasmettono segnali di comunicazione tra le cellule. Per questo motivo studi recenti si stanno concentrando sul possibile coinvolgimento di diverse popolazioni cellulari e sulla complessità del microambiente LAM, nel quale sembra avere un ruolo anche il sistema immunitario.
Una migliore comprensione della patogenesi della LAM è necessaria per l’identificazione di possibili innovativi bersagli terapeutici e di nuovi biomarcatori diagnostici e prognostici che potranno essere utilizzati per l’ottimizzazione dei trattamenti con inibitori di mTOR e con altri potenziali target farmacologici.
Ulteriori e più dettagliate informazioni possono essere reperite nella revisione della letteratura scientifica (References) che raccoglie molti degli articoli pubblicati negli ultimi anni.
Contatti:
Dott.ssa Elena Lesma tel. 02 503 230 38 – 02 503 232 08; elena.lesma@unimi.it
Dipartimento di Scienze della Salute (Polo San Paolo)
Università degli Studi di Milano – Via di Rudinì, 8 20142 Milano