LA RICERCA PER LA LAM IN ITALIA


Ricordiamo a tutte le donne affette da LAM l’importanza della DONAZIONE di tessuti/materiali biologici per lo studio della Linfangioleiomiomatosi. Anche in caso di pneumotorace o chilotorace drenato è possibile aiutare la ricerca!
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L’A.I.LAM – ONLUS dal 2007 finanzia la ricerca sulla LAM
 presso i laboratori di Farmacologia del Dipartimento di Scienze della Salute (polo Universitario San Paolo) dell’Università degli Studi di Milano.

I principali risultati di questa ricerca sono:

  • L'isolamento e la caratterizzazione di cellule muscolari lisce TSC2 da angiomiolipomi e da campioni di chilo di pazienti affette da LAM.
  • Le cellule LAM e TSC dipendono dal fattore di crescita epidermico (Epidermal growth factor: EGF) per sopravvivere e proliferare: il blocco del recettore dell'EGF con anticorpi specifici causa la morte delle cellule LAM indicando questo farmaco come un possibile candidato per il trattamento delle complicanze della LAM.
  • La mancata espressione della proteina tuberina nelle cellule LAM e TSC può essere causata da eventi epigenetici che possono essere controllati dagli agenti rimodellanti della cromatina.
  • Le cellule LAM hanno caratteristiche mesenchimali alla base della loro capacità metastatica.



LA RICERCA PER LA LINFANGIOLEIOMIOMATOSI (LAM)

Autore: Dott.ssa Elena Lesma

I Laboratori di Farmacologia del Dipartimento di Scienze della Salute (polo Universitario San Paolo) dell’Università degli Studi di Milano sono impegnati da vari anni nello studio dei meccanismi molecolari e cellulari alla base della LAM e della sclerosi tuberosa (TSC).

L’impegno nostro, però, non è esclusivamente legato alla ricerca di base, poiché il prof. Gorio coordina il gruppo di lavoro clinico che fino ad oggi ha reclutato e segue in maniera polispecialistica completa una sessantina di pazienti affetti da TSC e LAM.
Esiste probabilmente una relazione più stretta di quanto si pensi tra queste due condizioni; la LAM è caratterizzata dall’invasione progressiva del parenchima polmonare da parte di cellule muscolari lisce che possono presentare mutazione del gene TSC2. L’origine di queste cellule non è chiara. Questa invasione cellulare è accompagnata dalla proliferazione dei vasi linfatici a livello toraco-lombare con linfedema grave che può richiedere interventi di correzioni urgenti.
Nel nostro laboratorio abbiamo isolato cellule muscolari lisce TSC2-/- da un angiomiolipoma di un paziente affetta da TSC di tipo 2 le quali potenzialmente potrebbero essere equivalenti alle cellule muscolari della LAM.
E’ la prima volta che si riesce a mantenere in coltura per un tempo indeterminato, delle cellule umane di TSC che possono, così, essere studiate a fondo ed anche inoculate negli animali da esperimento per tentare di riprodurre la LAM.
Queste cellule presentano una mutazione genetica su entrambi gli alleli del gene TSC2 che impedisce la sintesi della proteina tuberina (TSC2-/-); la loro proliferazione viene promossa dall’esposizione al fattore di crescita dell’epidermide (epidermal growth factor: EGF) ed il blocco del suo recettore, per mezzo di un anticorpo specifico (anti-EGFR), risulta nell’induzione della proliferazione che è seguita dalla morte delle cellule TSC2-/-.
Poiché la mancanza di tuberina porta ad una attivazione costitutiva di mTOR, la rapamicina, il suo inibitore specifico, potrebbe rappresentare un farmaco ideale per queste condizioni. Però, nelle nostre cellule la rapamicina riesce a contenere la proliferazione solo se viene somministrata al momento in cui vengono messe in coltura;quando si aspetta anche solo un paio d’ore per permettere alle cellule di aderire al piatto di coltura, le cellule TSC2-/- diventano praticamente insensibili alla rapamicina.
Un aspetto importante che può aiutare a comprendere gli aspetti fisiologici della LAM è l’individuazione dei meccanismi alla base dell’infiltrazione nel tessuto polmonare da parte delle cellule muscolari lisce TSC2-/- e come ivasi linfatici siano coinvolti in questo processo. In topi nudi che presentano un sistema immunitario depresso, sono state somministrate le cellule TSC2-/- e sono stati studiati il loro destino e l’abilità di invadere, proliferare e modificare tessuti come i polmoni, l’utero ed il sistema linfatico.
Già tre giorni dopo la somministrazione, le cellule TSC2-/- hanno raggiunto i linfonodi e sono, quindi, in grado di penetrare nei polmoni e nell’utero. L’invasione polmonare è particolarmente efficace se le cellule TSC2-/- sono somministrate per via endonasale sotto forma di goccioline che vengono inalate con la respirazione.
All’inizio le cellule sono accumulate nel tessuto polmonare in prossimità dei bronchioli terminali, poi gradualmente si distribuiscono nel parenchima polmonare dove si dividono e progressivamente si spostano, per cui dopo alcune settimane la distribuzione è quasi uniforme. Gradualmente la presenza delle cellule causa la distruzione dell’organizzazione alveolare simile ad una condizione enfisematosa. Dopo circa 90 giorni si osservano delle formazioni di tipo cistico che mostrano un quadro istologico rassomigliante a quello della LAM. Questa conclusione viene rafforzata dalla recente osservazione che la presenza di queste cellule nei polmoni richiama le cellule endoteliali linfatiche che progressivamente inducono un aumento del numero e del diametro dei vasi linfatici nel polmone.
La somministrazione di rapamicina non è in grado di ridurre l’invasività delle cellule TSC2-/- che vengono, invece, uccise quasi totalmente dall’anticorpo per il recettore dell’EGF. Questo porta ad un rapido recupero della settazione alveolare dei polmoni e dalla retrazione del sistema linfatico.
La nostra ricerca è ora incentrata sulla comprensione dei meccanismi molecolari che regolano la vitalità e l’aggressività delle cellule muscolari lisce TSC2-/-. Inoltre, è fondamentale capire quali siano le correlazioni funzionali che legano le cellule TSC2-/- ed il sistema linfatico. Ci potrebbero essere dei fattori rilasciati da queste cellule che guidano l’infiltrazione linfatica.
La comprensione di questo meccanismo porterebbe all’individuazione di un bersaglio farmacologico molto utile per il controllo della linfangiogenesi.
In conclusione, i nostri studi potrebbero essere utili a sviluppare un futuro trattamento per la LAM attraverso il controllo farmacologico della vitalità delle cellule TSC2-/- e della proliferazione dei vasi linfatici.


Contatti:

Prof. Alfredo Gorio tel. 02 503 23032; alfredo.gorio@unimi.it
Dott.ssa Elena Lesma tel. 02 503 23038; elena.lesma@unimi.it
Dipartimento di Scienze della Salute (Polo San Paolo)
Università degli Studi di Milano – Via di Rudinì, 8 20142 Milano


Articoli pubblicati nel sito dell’Azienda Ospedaliera San Paolo di Milano - Polo Universitario:

- IL PRESTIGIOSO PREMIO Ats and Lam Foundation Award 2009
- I Laboratori di Farmacologia